Investigadores de Cedars-Sinai Identifican Mutación Genética Asociada con Una Afección Dental

John M. Graham, MD, ScD, no recuerda haber sonreído mucho cuando era niño. Esto se debía a que él y varios de sus familiares compartían un rasgo curioso: nacieron con dientes, conocidos como dientes natales, que poco después se caían. En algunos casos, incluido el de Graham, varios de los dientes permanentes nunca llegaron a desarrollarse.

“Los dientes natales eran muy delgados, casi como de papel, y se caían de inmediato porque no tenían raíces bien formadas. Y en los lugares donde tuve dientes natales, no desarrollé dientes permanentes más adelante en la vida”, explicó Graham, profesor jubilado de Genética Médica y Pediatría y exdirector de la División de Genética Clínica y Dismorfología de Cedars-Sinai. “Esta afección se llama agenesia dental”.

La agenesia dental puede presentar múltiples desafíos, como dificultades para la lactancia, problemas de autoestima debido a la ausencia de dientes y altos costos de bolsillo por tratamientos dentales.

Graham vivió estos desafíos en carne propia. Corregir la ausencia de dientes requirió extensos implantes dentales, procedimientos que se prolongaron hasta bien entrada su vida adulta. Además, durante su adolescencia, cuando era muy activo en deportes, con frecuencia necesitó reparaciones para arreglar dientes astillados.

Esta enigmática afección afectó a cinco generaciones de la familia de Graham, comenzando con su abuelo materno. Su madre usó dentaduras postizas durante gran parte de su vida, y varios de sus hermanos también presentaron signos de la afección. Dos de sus tres hijos nacieron con dientes natales, y una nieta también está afectada.

Graham sospechaba firmemente que se trataba de una condición genética hereditaria. Esa curiosidad terminó dando forma a su carrera profesional. Durante la escuela de medicina, se especializó en genética, impulsado en parte por el deseo de comprender la condición que afectaba a su familia. Años más tarde, inició una búsqueda formal para identificar la mutación responsable.

Después de más de 12 años de investigación, el misterio finalmente se resolvió.

En un estudio publicado en el International Dental Journal, un equipo de investigadores encabezado por Graham y su colega de muchos años en Cedars-Sinai, Pedro Sánchez, MD, identificó una mutación en el gen KDF1 como la causa probable de los dientes natales. Esta condición ocurre aproximadamente en 1 de cada 1,000 recién nacidos, la presencia de múltiples dientes natales relacionados con KDF1 acompañados de agenesia dental es poco frecuente.

Identificación de la Mutación Genética

Encontrar la mutación no fue una tarea sencilla. En su primer intento, en 2013, Graham realizó pruebas en muestras de ADN recolectadas de familiares afectados y no afectados. Sin embargo, las herramientas genéticas disponibles en ese momento no eran lo suficientemente avanzadas como para analizar los cerca de 20,000 genes del genoma humano.

“Para descubrir un gen, hay que saber que está ahí y entender qué hace”, explicó Graham. “Un mismo gen puede dar lugar a distintos diagnósticos genéticos, y no siempre es claro cómo sucede”.

Años después, mientras Graham se preparaba para su jubilación, Sánchez—discípulo de Graham y director de Genética Médica Pediátrica en Cedars-Sinai Guerin Children’s—lo animó a retomar la investigación.

Sánchez atribuye a Graham haber inspirado su propio camino en la genética. Con el paso de los años, ambos desarrollaron un estrecho vínculo profesional y personal, e incluso coescribieron libros de texto médicos.

“Lo conozco a él, conozco a su familia, y tengo la misma edad que sus hijos”, comentó Sánchez. “Saber que esta condición los había afectado durante generaciones sin una respuesta definitiva me hizo sentir que faltaba una pieza. Las herramientas habían evolucionado y creí que, trabajando juntos, podríamos encontrar la respuesta”.

Un Análisis Detallado del ADN

Cuando Sánchez revisó nuevamente los datos familiares de Graham con nuevas herramientas genéticas y una perspectiva renovada, adoptó un enfoque más específico. Se centró en recolectar muestras de ADN de cuatro miembros de la familia: Graham y uno de sus hijos afectados, así como la esposa de Graham y uno de sus hijos no afectados, quienes sirvieron como grupo de control.

En esta ocasión, Sánchez utilizó la secuenciación del genoma completo, una prueba integral que analiza toda la secuencia de ADN de una persona.

“Los traté como a cualquier familia que vemos en nuestra clínica”, explicó Sánchez. “Hicimos una evaluación enfocada y secuenciamos el genoma de los cuatro”.

La estrategia dio resultados.

El equipo identificó una mutación en el gen KDF1, conocido por su papel en el desarrollo de la epidermis, incluidas estructuras como la piel y los dientes.

Si bien el hallazgo no ofrece una cura para la agenesia dental, abre la puerta a diagnósticos más tempranos, mejor asesoramiento genético para las familias y nuevas vías de investigación para posibles tratamientos. También podría fortalecer los esfuerzos de abogacía para lograr una mejor cobertura de seguros dentales.

Para Graham, sin embargo, el impacto va más allá de lo científico. Tras décadas de interrogantes, finalmente obtuvo una respuesta, lo que brinda un sentido de cierre a una familia que convivió con esta condición durante generaciones. Sánchez dijo sentirse honrado de haber sido parte de la solución.

“El Dr. Graham, como mentor, me enseñó a ser médico”, afirmó Sánchez. “Es muy gratificante que haya podido compartir estos hallazgos con su familia y, por fin, darle un nombre a la variante genética que los ha afectado durante generaciones”.

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