Los hallazgos, publicados en la revista Clinical Gastroenterology and Hepatology, también aportan nueva evidencia biológica que podría ayudar a explicar estas asociaciones.

"Estudios previos sugerían que el café podría beneficiar al hígado, pero la mayoría eran más pequeños o analizaban solo una parte del panorama", dijo el hepatólogo Hyunseok Kim, MD, MPH, PhD, profesor asistente de Medicina en Cedars-Sinai y autor correspondiente del estudio. "Seguimos a cientos de miles de personas durante más de una década y evaluamos sus resultados de salud junto con resonancias magnéticas del hígado y análisis de proteínas en sangre. En conjunto, estos hallazgos ayudan a explicar los mecanismos biológicos detrás de la asociación entre el consumo de café y una mejor salud hepática".

El estudio de Cedars-Sinai incluyó a más de 355,000 adultos y encontró que beber café se asoció con menores riesgos de cirrosis, cáncer de hígado y muerte relacionada con enfermedades hepáticas. Los investigadores analizaron datos de 354,957 participantes del UK Biobank que no presentaban cirrosis ni cáncer de hígado al inicio del estudio. Durante un seguimiento mediano de 13 años, los investigadores registraron nuevos diagnósticos de cirrosis, cáncer de hígado y fallecimientos relacionados con enfermedades hepáticas mediante registros médicos vinculados.

En comparación con las personas que no consumían café, quienes bebían cinco o más tazas al día presentaron un 32% menos riesgo de cirrosis, un 47% menos riesgo de cáncer de hígado y un 42% menos riesgo de muerte relacionada con enfermedades hepáticas.

Los participantes que consumían más café también mostraron menores niveles de grasa hepática, hierro hepático, fibrosis e inflamación del hígado en las resonancias magnéticas. Además, los análisis de sangre de los consumidores de café revelaron niveles más altos de proteínas asociadas con una función hepática saludable y niveles más bajos de proteínas relacionadas con la cicatrización y la inflamación.

Aunque el riesgo de enfermedad hepática disminuyó a medida que aumentaba el consumo de café, los investigadores señalaron que los beneficios también se observaron en personas que bebían una o dos tazas al día, y parecían ser mayores alrededor de tres a cuatro tazas diarias. Asimismo, enfatizaron que, aunque el grupo con el mayor consumo (cinco o más tazas al día) mostró beneficios, no recomiendan aumentar el consumo hasta ese nivel específicamente.

Se observaron asociaciones protectoras similares tanto con el café con cafeína como con el descafeinado, lo que sugiere que la cafeína por sí sola probablemente no sea el único componente activo y que otros compuestos naturales presentes en el café también podrían contribuir a estos beneficios.

Debido a que se trata de un estudio observacional, los investigadores señalaron que los resultados no demuestran que el café prevenga directamente las enfermedades hepáticas. También enfatizaron que el consumo de café debe complementar, y no sustituir, las estrategias comprobadas para prevenir las enfermedades del hígado.

"Nuestros hallazgos respaldan un consumo moderado de café para las personas que ya disfrutan de esta bebida y la toleran bien", afirmó el autor principal del estudio, Ju Dong Yang, MD, director médico del Programa de Cáncer de Hígado en Cedars-Sinai.

"Sin embargo, no recomendaríamos que alguien empiece a beber café únicamente para proteger el hígado con base en este estudio. La prevención debe seguir enfocándose en mantener un peso saludable, limitar el consumo de alcohol, hacer ejercicio de forma regular y controlar los niveles de glucosa, la presión arterial y el colesterol".

Debido a que la cafeína no es adecuada para todas las personas, quienes tienen hipertensión arterial no controlada, ciertos trastornos del ritmo cardíaco, ansiedad grave, insomnio u otras afecciones que requieren limitar el consumo de cafeína deben consultar con su profesional de la salud antes de aumentar la cantidad de café que consumen.

"El siguiente paso de nuestra investigación es identificar los compuestos específicos del café responsables de estas asociaciones protectoras para el hígado", dijo la autora del estudio Shelly Lu, MD, titular de la cátedra Women's Guild en Gastroenterología y directora de la División Karsh de Gastroenterología y Hepatología de Cedars-Sinai. "Nuestros hallazgos apuntan a vías biológicas relacionadas con la inflamación y la cicatrización, y destacan posibles objetivos moleculares que futuras investigaciones podrán explorar para comprender mejor cómo el café podría influir en la salud hepática y quiénes podrían beneficiarse más".

Entre los autores adicionales de Cedars-Sinai se encuentran Yufeng Wang, Abdelrahman M. Attia, Minsun Kwak, Seungwon Burm, Derin Celtik, Daniel Legaspi, Osama Khattab, Naomy Kim, Beza M. Mengistu, Kelsey N. Larios, Walid Ayoub, Alexandar Kuo, Paul Martin, Aarshi Vipani, Yun Wang, Debiao Li y Stephen Pandol.

Otros autores incluyen Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, David Sooik Kim y Suthat Liangpunsakul.

Conflictos de interés: Ju Dong Yang informa los siguientes conflictos de interés: servicios de consultoría para AstraZeneca, Eisai, Exact Sciences y Fujifilm Medical Sciences.

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Los hallazgos, publicados en Communications Medicine, se basan en casi dos décadas de historiales médicos electrónicos de más de 650,000 adultos en Estados Unidos con SII, lo que lo convierte en el estudio más grande en condiciones reales que examina la seguridad a largo plazo de los tratamientos para esta afección.

El SII es una condición gastrointestinal crónica que afecta aproximadamente al 10% de la población en Estados Unidos. No tiene cura, pero los cambios en la dieta, la terapia conductual y los medicamentos pueden ayudar a controlar los síntomas.

“Muchos pacientes reciben el diagnóstico de SII a una edad temprana y pueden permanecer en tratamiento farmacológico durante años”, dijo el Dr. Ali Rezaie, director médico del programa de Motilidad Gastrointestinal en Cedars-Sinai y autor principal del estudio. “Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos de estos medicamentos duran menos de un año, por lo que sabemos muy poco sobre su seguridad a largo plazo. Este estudio comienza a llenar ese vacío”.

Los investigadores evaluaron a pacientes que tomaban medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el SII, así como antidepresivos, antiespasmódicos y fármacos antidiarreicos a base de opioides, como la loperamida y el difenoxilato, ampliamente utilizados y recomendados en el tratamiento del SII. Descubrieron que el uso prolongado de antidepresivos se asoció con un aumento del 35% en el riesgo de muerte, y que el uso de loperamida y difenoxilato se relacionó con aproximadamente el doble del riesgo de muerte.

El estudio no establece que estos medicamentos causen directamente la muerte; más bien, las asociaciones observadas podrían reflejar mayores tasas de eventos adversos, como problemas cardiovasculares, caídas y accidentes cerebrovasculares, que fueron más frecuentes entre los pacientes expuestos.

Aunque los antidepresivos no están aprobados por la FDA específicamente para tratar el SII, se recetan con frecuencia a estos pacientes para ayudar a reducir el dolor, aliviar los síntomas y facilitar el manejo de la condición. El estudio encontró que otros tratamientos recomendados, incluidos los medicamentos aprobados por la FDA y los antiespasmódicos, no se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad.

Los investigadores enfatizaron que, aunque el aumento del riesgo es significativo y puede sonar preocupante, el riesgo general para cualquier paciente individual es bajo.

“Los pacientes con SII no deben entrar en pánico, pero sí necesitan comprender y evaluar los riesgos pequeños pero relevantes al considerar tratamientos a largo plazo”, dijo Rezaie, quien también es director de Bioinformática en el Programa de Ciencia y Tecnología Asociada Médicamente (MAST) en Cedars-Sinai. “Los pacientes deben hablar con su proveedor de atención médica sobre las opciones más seguras y efectivas para controlar sus síntomas”.

Rezaie señaló que se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos e identificar qué pacientes podrían tener mayor riesgo. También hizo un llamado a que las futuras guías de tratamiento aborden mejor la seguridad a largo plazo de los medicamentos comúnmente utilizados para tratar el SII.

Mientras tanto, destacó la importancia de un enfoque más personalizado en la atención de los pacientes con SII.

“El tratamiento debe centrarse en identificar las causas subyacentes y utilizar las opciones más seguras basadas en evidencia, en lugar de depender de una sola clase de medicamentos para el manejo a largo plazo”, dijo Rezaie.

Entre los autores adicionales de Cedars-Sinai se incluyen Sepideh Mehravar, MD; Yee Hui Yeo, MD; y Mark Pimentel, MD.

Otros autores incluyen Parnian Naji, MD; Wee Han Ng; Nils Burger, PhD; y Will Takakura, MD.

Conflictos de interés: Mark Pimentel es consultor y ha recibido apoyo de subvenciones de Bausch Health. Ali Rezaie informa haber sido consultor para Bausch Health y Ardelyx. Además, Cedars-Sinai Medical Center tiene un acuerdo de licencia con Gemelli Biotech. Ali Rezaie y Mark Pimentel tienen participación accionaria en Gemelli Biotech y Good LFE. Los demás autores no reportan conflictos de interés.

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Esta ampliación llega en un momento crucial de la historia de la medicina: muchas regiones sufren escasez de especialistas médicos, la gente se siente cada vez más cómoda utilizando recursos de salud en línea y son cada vez más las personas que buscan información fiable a la hora de asumir un papel activo en sus decisiones de salud.

“La gente se siente más cómoda solicitando una segunda opinión virtual cuando sabe que el proceso será rápido, cómodo y de gran calidad”, afirmó la doctora Shoma Desai, especialista en medicina de urgencias y directora ejecutiva de Innovación Digital en Cedars-Sinai. “Una segunda opinión virtual de un centro de excelencia nacional como Cedars-Sinai da confianza a los pacientes y les permite tomar decisiones sobre su tratamiento”.

Un Participante Encuentra Respuestas

Para Gregory Rothaus, de Nevada, el programa de Segunda Opinión Virtual de Cedars-Sinai le proporcionó la claridad que tanto necesitaba. A principios de 2024, tras varias semanas de enfermedad, el médico de cabecera de Rothaus le sugirió que «probablemente» padecía colitis ulcerosa.

“No quería un “probablemente””, afirmó Rothaus quería certeza”.

Dada la escasez de especialistas en su zona, a Rothaus le pareció especialmente atractiva la opción de la Segunda Opinión Virtual. Poder obtener rápidamente un informe escrito de segunda opinión de un especialista de Cedars-Sinai fue una opción muy valiosa. También agradeció la sesión educativa virtual opcional para aclarar sus dudas sobre el informe escrito.

“Me tranquilizó saber que no se estaba pasando nada por alto”, comentó Rothaus, quien, con el apoyo de su médico de cabecera, se sometió a las pruebas adicionales indicadas en el informe de la segunda opinión virtual.

En el plazo de un mes, el médico de cabecera pudo ofrecer a Rothaus un diagnóstico más preciso: colitis de Crohn.

Actualmente, su enfermedad se encuentra en remisión.

Rothaus afirmó que la segunda opinión virtual le hizo sentir que tenía más control sobre su atención médica. 

“Se trata de tener la seguridad de que estás siguiendo el tratamiento adecuado”, dijo Rothaus. “Yo soy el director general de mi salud”.

Cómo Funciona la Segunda Opinión Virtual

Más de 150 especialistas de Cedars-Sinai en áreas clave —entre las que se incluyen el cáncer, las enfermedades digestivas, las enfermedades cardíacas y vasculares, las enfermedades pulmonares, la neurología, la ortopedia, la pediatría, las afecciones de la columna vertebral y la salud de la mujer— ofrecen segundas opiniones virtuales a través de una plataforma segura y privada.

Los participantes comienzan llenando un breve cuestionario y hablando con una enfermera coordinadora de Cedars-Sinai, quien recopila los historiales médicos relevantes. A continuación, el programa de Segunda Opinión Virtual identifica a un médico especialista cuya experiencia se ajusta al área de interés del participante. Ese médico revisa los historiales médicos previos y elabora un informe escrito detallado en el que analiza el historial médico del participante y las recomendaciones previas, y responde a cualquier pregunta específica.

Los participantes también pueden optar por asistir a una sesión formativa virtual opcional de 30 minutos con el especialista de Cedars-Sinai para plantear preguntas relacionadas con el informe.

La mayoría de los participantes reciben su informe completo por escrito en un plazo de cinco días tras completar la recopilación de su historial médico. El grado de satisfacción es elevado —un 94 % según encuestas recientes— y los participantes destacan la comodidad y la rapidez como ventajas clave.

Las encuestas nacionales ponen de relieve la creciente necesidad de contar con segundas opiniones más rápidas y de más fácil acceso. La Coalición Nacional para la Supervivencia al Cáncer señala que entre una cuarta parte y un tercio de los pacientes con cáncer en Estados Unidos solicitan una segunda opinión, aunque muchos se muestran indecisos debido a la preocupación por posibles retrasos en el tratamiento o por las barreras geográficas.

Las Segundas Opiniones Virtuales ayudan a superar estos retos al identificar de forma eficaz y rápida a especialistas con experiencia en el ámbito que preocupa al paciente.

En la actualidad, el programa de Segunda opinión virtual de Cedars-Sinai está disponible para los residentes de Alabama, Arizona, Arkansas, California, Colorado, Connecticut, Delaware, el Distrito de Columbia, Florida, Hawái, Idaho, Illinois, Indiana, Iowa, Kansas, Kentucky, Luisiana, Maryland, Massachusetts, Minnesota, Misisipi, Misuri, Nebraska, Nevada, Nuevo Hampshire, Nueva Jersey, Nuevo México, Nueva York, Carolina del Norte, Dakota del Norte, Oklahoma, Oregón, Pensilvania, Carolina del Sur, Tennessee, Utah, Virginia, Washington, Virginia Occidental y Wisconsin.

El acceso a una Segunda Opinión Virtual en Cedars-Sinai conlleva el pago de una tarifa única. Aunque no está cubierta por el seguro, la mayoría de los planes FSA y HSA pueden reembolsar el coste.

Lea más en Historias y Perspectivas de Cedars-Sinai: Segunda Opinión Virtual: Sanando el Corazón con Cada Paso

Los resultados se han publicado en la revista Gastroenterology.

“Entre los pacientes hispanos, una mayor ascendencia africana se asoció con una enfermedad de Crohn más grave en todo el tracto digestivo, mientras que una mayor ascendencia amerindia se relacionó con una enfermedad que afectaba principalmente al colon”, explicó la Dra. Talin Haritunians, autora correspondiente del estudio y profesora asociada de investigación de Medicina en Cedars-Sinai.

Muchas personas hispanas tienen una ascendencia genética mixta que puede incluir ascendencia indígena americana, además de aportaciones europeas y africanas que son el resultado de siglos de migración y colonización. Los hispanos amerindios tienen ascendencia de las civilizaciones indígenas maya, azteca e inca, y de España.

“Nuestros hallazgos muestran que la ascendencia genética puede ayudar a explicar diferencias importantes que observamos en cómo la enfermedad inflamatoria intestinal afecta a los pacientes, incluso dentro de un mismo grupo étnico”, afirmó Haritunians.

Se estima que 3 millones de personas en los Estados Unidos padecen enfermedad inflamatoria intestinal, de acuerdo al Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades. Este trastorno puede producir inflamación crónica, dolorosa y, a menudo, destructiva en el tracto digestivo. Las dos formas más comunes de EII son la enfermedad de Crohn, que puede afectar a cualquier parte del sistema gastrointestinal, y la colitis ulcerosa, que afecta solo al colon y al recto.

Análisis Basado en la Ascendencia

Los investigadores analizaron datos genéticos y clínicos de más de 7300 pacientes hispanos de Estados Unidos, incluido Puerto Rico, que padecían EII. También analizaron los mismos datos de pacientes que no padecían la enfermedad. Mediante un nuevo método de análisis genómico que tiene en cuenta la ascendencia específica, los investigadores examinaron cómo variaban el riesgo genético y la presentación y gravedad de la enfermedad en función de los antecedentes ancestrales.

Las poblaciones hispanas suelen incluir individuos con ascendencia genética mixta, lo que refleja un mosaico de contribuciones genéticas indígenas americanas, europeas y africanas, resultado de siglos de migración y colonización.

“Nuestro grupo tiene un compromiso de larga data con la ampliación de los estudios para incluir poblaciones diversas. En este caso, pudimos identificar variaciones específicas de la ascendencia en los patrones de EII que pueden pasarse por alto en estudios genéticos más amplios, que a menudo se centran en poblaciones europeas”, afirmó el Dr. Dermot McGovern, director de Investigación Traslacional del Instituto de Investigación en Inmunobiología e Intestino Inflamatorio, coautor del estudio.

Se descubrió que un grupo del estudio genético presentaba un mayor riesgo de desarrollar una forma grave y dolorosa de enfermedad inflamatoria intestinal.

“El aumento del riesgo de padecer la enfermedad de Crohn penetrante se asoció con una mayor ascendencia africana entre los pacientes hispanos. Se trata de una forma grave de EII en la que la inflamación  se extiende a través de las capas de la pared intestinal y aumenta el riesgo de complicaciones que a menudo requieren cirugía”, explicó McGovern.

Los hallazgos también destacan la importancia de examinar el riesgo genético junto con otros factores, como la dieta y el entorno, para comprender mejor la enfermedad inflamatoria intestinal en diversas poblaciones.

“Los estudios genéticos a gran escala que incluyen a pacientes y poblaciones diversas históricamente infrarrepresentadas en la investigación son esenciales para avanzar en nuestra comprensión de la EII y ayudar a los pacientes», afirmó Haritunians. «Ampliar la investigación de esta manera nos ayudará a avanzar hacia enfoques más inclusivos con el potencial de mejorar las opciones de tratamiento y la vida de los pacientes”.

Otros autores de Cedars-Sinai incluyen Dalin Li, PhD; Shaohong Yang, MD; Sweta Sinha, MPH; Emebet Mengesha; Maria A. Quintero, MD; Stephan R. Targan, MD; Shervin Rabizadeh, MD; y Maria T. Abreu, MD.

Otros autores incluyen Ashley H. Beecham, PhD; Steven W. Brugger, PhD; Mary F. Davis, PhD; Esther A. Torres, MD; Lissette Gomez, MSc; Paola Lopez-Marte, MD; Mark Daly, PhD; Christine R. Stevens; James S. Leavitt, MD; Oriana M. Damas, MD; Ksenija Sabic; Judy H. Cho, MD; y Jacob L. McCauley, PhD.

Financiación: Este trabajo ha sido financiado por el Instituto de Enfermedades Inflamatorias Intestinales de la Fundación F. Widjaja; los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIH/NIDDK) a través de las subvenciones U01 DK062413, U24 DK062429-18, U01 DK062422-18, U01 DK062431 y DK062432; la Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley; la Fundación de la Familia Fred L. Hartley; el Laboratorio de Investigación de la Enfermedad de Crohn y la Colitis de la Fundación de la Familia Micky y Madeline Arison; la Fundación Benéfica Sanford J. Grossman; y los Institutos Nacionales de Salud a través de las subvenciones U54HG003067 y 5UM1HG008895.

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Pimentel señala que los días entre Acción de Gracias y Año Nuevo son de los más riesgosos para intoxicaciones alimentarias, especialmente cuando comidas abundantes, buffets y sobras forman parte de las celebraciones. Cada año, alrededor de 48 millones de estadounidenses—aproximadamente 1 de cada 6—se enferman por enfermedades transmitidas por alimentos, lo que provoca unas 128,000 hospitalizaciones y 3,000 muertes, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Pimentel y el dietista clínico de Cedars-Sinai, Albert Abayev, RD—quien trabaja con pacientes sometidos a cirugía para bajar de peso y cirugía general—ofrecen respuestas a preguntas comunes sobre la seguridad alimentaria durante las fiestas.

¿Qué nuevos hallazgos han surgido en los últimos años sobre la intoxicación alimentaria—sus causas, riesgos y prevención?

Pimentel: Las enfermedades transmitidas por alimentos siguen ocurriendo por contaminación con bacterias como E. coli, Salmonella, Shigella o Campylobacter jejuni. El manejo inadecuado continúa siendo una fuente importante de contaminación. Los alimentos que permanecen fuera por horas—algo común en buffets y reuniones grandes—crean las condiciones ideales para el crecimiento bacteriano.

Abayev: Muchos problemas alimentarios relacionados con las fiestas provienen de tradiciones pasadas de moda o de ambientes acelerados. Los largos periodos con la comida sobre la mesa, el pavo o el relleno poco cocidos, el refrigerador sobrecargado, descongelar carnes en el mostrador y la multitarea que causa contaminación cruzada son algunos de los errores más frecuentes.

¿Cuánto tiempo tarda en aparecer una intoxicación alimentaria—y siempre es culpa de la última comida?

Pimentel: Los síntomas no siempre aparecen de inmediato. Algunas infecciones pueden tardar hasta 48 horas en incubarse. Para identificar el origen probable, considere los alimentos ingeridos en los dos días previos y si otras personas que comieron lo mismo también se enfermaron.

¿Cuánto dura una intoxicación alimentaria—y es contagiosa?

Pimentel: La mayoría de los casos se resuelven en pocos días. El E. coli suele desaparecer rápido, mientras que Salmonella y Campylobacter pueden durar una semana o más. Las enfermedades transmitidas por alimentos no son contagiosas como un virus, pero puede haber contaminación si una persona enferma prepara comida para otros. Cualquiera con síntomas debe evitar cocinar hasta recuperarse por completo.

¿Cuáles son los errores más comunes en la cocina durante las fiestas?

Abayev: Permitir que la comida permanezca a temperatura ambiente por largos periodos es el problema más común. Una vez que la comida lleva más de dos horas fuera, las bacterias crecen rápidamente. Cocinar insuficientemente el pavo, el relleno y las cazuelas es otro error frecuente; todos los platillos deben alcanzar los 165 grados Fahrenheit. La contaminación cruzada, el refrigerador demasiado lleno y descongelar de manera incorrecta también aumentan el riesgo.

¿Qué tan confiables son la “prueba del olfato” o la “prueba de la vista” para evaluar las sobras, y cuánto tiempo permanecen seguras?

Abayev: La apariencia y el olor no son indicadores confiables de seguridad. Muchas bacterias dañinas no alteran el olor o el color de los alimentos. Las sobras deben refrigerarse en un plazo de dos horas, consumirse dentro de tres a cuatro días y recalentarse a 165 grados. También pueden congelarse para preservar su calidad durante varios meses.

¿Cómo deben manejar las comidas festivas las personas con trastornos digestivos—o quienes usan medicamentos GLP-1 para perder peso?

Pimentel: Quienes tienen síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal u otras afecciones gastrointestinales crónicas son más susceptibles a intoxicaciones alimentarias, y una infección puede empeorar sus síntomas o provocar brotes. El manejo cuidadoso de los alimentos, la cocción completa y elegir opciones de bajo riesgo son especialmente importantes.

Abayev: Las personas que usan medicamentos GLP-1 para el control del peso pueden experimentar vaciamiento gástrico más lento, lo que hace que los alimentos pesados de las fiestas causen más molestias. Porciones pequeñas, comer despacio, priorizar las proteínas y mantenerse en posición vertical después de comer pueden ayudar. Debido a que la comida permanece más tiempo en el estómago, la contaminación puede provocar síntomas más fuertes.

¿Qué deben hacer las personas para recuperarse de una intoxicación alimentaria?

Pimentel: La recuperación comienza con la hidratación. Tomar pequeños sorbos frecuentes de agua, bebidas con electrolitos o caldo ayuda a reponer líquidos. Los alimentos suaves como pan tostado, arroz, plátanos o sopas a base de caldo pueden añadirse conforme mejoran los síntomas. Se debe buscar atención médica si los síntomas duran más de un par de días o si hay fiebre alta, sangre en las heces o señales de deshidratación.

¿Cuál es una de las mayores preocupaciones de seguridad alimentaria este año?

Pimentel: La mejor vigilancia ha reducido la contaminación en carnes, pero ahora los productos agrícolas representan una preocupación creciente. Las condiciones en los campos pueden limitar el acceso de los trabajadores a una higiene adecuada y muchos vegetales se consumen crudos, lo que elimina el beneficio de seguridad que aporta la cocción.

¿Cuál es la recomendación más importante para anfitriones e invitados durante las fiestas?

Abayev: El control de temperatura es la base de la seguridad alimentaria. Los alimentos calientes deben mantenerse calientes, los fríos deben mantenerse fríos y las sobras deben refrigerarse de inmediato.

Pimentel: Más vale prevenir que lamentar; nadie quiere una dosis de intoxicación alimentaria junto con su comida festiva.

Lea más en el Blog de Cedars-Sinai: Medicamentos para Bajar de Peso—Lo que Debe Saber Ahora

Pero la gravedad hace mucho más que eso, de acuerdo al Dr. Brennan Spiegel, MSHS, director de Investigación de Servicios de Salud en Cedars-Sinai. Su nuevo libro sostiene que la gravedad afecta cada sistema de nuestro cuerpo, y especialmente nuestra salud digestiva.

Spiegel, gastroenterólogo, es el autor de una nueva teoría—publicada en el American Journal of Gastroenterology y detallada en su libro—de que el síndrome del intestino irritable (SII) y otras afecciones del sistema digestivo podrían ser el resultado de la incapacidad del cuerpo para manejar la gravedad.

El libro de Spiegel, Pull: How Gravity Shapes Your Body, Steadies the Mind and Guides Our Health (Atracción: Cómo la Gravedad Moldea tu Cuerpo, Equilibra la Mente y Guía Nuestra Salud), amplía su teoría, utilizando el término "intolerancia a la gravedad" y describiendo cómo cada parte de nuestro cuerpo—no solo el intestino—evolucionó para manejar esta fuerza fundamental.

“Si alguna vez se ha sentido inusualmente fatigado después de un largo día de pie, se ha mareado al levantarse demasiado rápido, ha lidiado con dolor de espalda persistente, ha notado hinchazón alrededor de sus tobillos o ha tenido indigestión al acostarse en la cama, ha sentido los efectos de lo que llamo intolerancia a la gravedad”, dijo Spiegel.

Spiegel, titular de la Cátedra George and Dorothy Gourrich en Ética de la Salud Digital de Cedars-Sinai, describe cómo el deterioro de la salud de un familiar lo llevó a su teoría de la intolerancia a la gravedad.

La suegra de Spiegel vivía en una residencia asistida y pasaba gran parte de su tiempo acostada en cama. Al mismo tiempo, experimentaba depresión y problemas digestivos que empeoraban, como hinchazón y estreñimiento. Spiegel teorizó que el cuerpo humano no está diseñado para permanecer acostado todo el día, sino que está hecho para levantarse y moverse.

“Nuestros contenidos abdominales son pesados, como llevar un saco de papas en el vientre durante toda la vida. Afortunadamente, la evolución nos equipó con sistemas para manejar esta carga cuando estamos de pie”, dijo Spiegel. “Pero acostarse durante demasiado tiempo comprime los intestinos, ralentiza la digestión y puede crear un círculo vicioso de malestar entre el intestino y el cerebro. Empecé a preguntarme: ¿El tiempo que mi suegra pasaba en cama estaba causando sus síntomas, o era al revés? Su historia me reveló un panorama mucho más amplio sobre cómo la gravedad afecta el cuerpo, y cómo las luchas de muchos de mis pacientes podrían estar relacionadas con ella”.

“La relación humana con la gravedad es muy parecida a la relación de un pez con el agua”, explicó Spiegel. “Vivimos toda nuestra vida en ella, somos moldeados por ella, y, sin embargo, rara vez notamos su constante influencia en nuestra existencia”.

Esta visión llevó a Spiegel a pensar más sobre la gravedad y el intestino. “¿Podría la intolerancia a la gravedad explicar por qué la actividad física—como el fortalecimiento del core, el tai chi o el ejercicio aeróbico—a menudo mejora los síntomas del SII, más que algunos medicamentos? ¿Podría también explicar por qué algunos pacientes se marean cuando se levantan rápidamente, o por qué tantos sufren también de dolor lumbar—una consecuencia de la tensión gravitatoria—o empeoran a gran altura, donde la fuerza de la gravedad sobre la atmósfera disminuye, o tienen obesidad abdominal, que añade peso al abdomen?”, dijo Spiegel. “Comencé a sospechar que el implacable tirón de la gravedad podría ser un hilo conductor en las afecciones que había estado estudiando durante años”.

La intolerancia a la gravedad, según Spiegel, también puede afectar nuestro bienestar mental. Él describe la gravedad mental como una condición en la que los pensamientos y emociones negativos nos hacen sentir agobiados, como si el tirón de la gravedad se hubiera intensificado. Más que una metáfora, Spiegel explica cómo las "sensaciones viscerales" (gut feelings) que muchas personas sienten al estar ansiosas también ocurren al caer en una montaña rusa, o incluso al "enamorarse", revelando un vínculo más profundo entre la mente, el cuerpo y la gravedad.

En Pull, Spiegel analiza el manejo de la gravedad y cómo desarrollar resiliencia gravitacional para mejorar la salud y el bienestar general, no solo para la salud intestinal, sino para la resiliencia integral de la mente y el cuerpo. Menciona los tanques de flotación, los escritorios de pie, las posturas de yoga invertidas, el fortalecimiento de la zona media del cuerpo,y pequeños ajustes que las personas pueden hacer para mejorar la salud intestinal, como usar taburetes para crear una postura más amigable con la gravedad. También explica la idea de la medicina biogravitacional, un nuevo campo que espera desarrollar para comprender cómo la gravedad influye en el cuerpo y la mente humanos.

Otros líderes de Cedars-Sinai están intrigados por la nueva teoría. La Dra. Shelly Lu, directora de la División de Enfermedades Digestivas y Hepáticas en Cedars-Sinai, espera que la hipótesis sea probada. “Esto podría cambiar las reglas del juego en la forma en que pensamos sobre el SII y posiblemente cómo se trata”.

El Dr. Itai Danovitch, director del Departamento de Psiquiatría y Neurociencias del Comportamiento de Cedars-Sinai, dice que ofrece un marco unificador para comprender por qué tantas condiciones psiquiátricas involucran síntomas tanto mentales como físicos. “Desde hace tiempo sabemos que la salud intestinal afecta el estado de ánimo, que la postura influye en la confianza, que el movimiento ayuda a la depresión, pero conceptualizar esto a través de la lente del manejo de la gravedad es genuinamente novedoso. Este marco podría apuntar a nuevas intervenciones que pueden ser rigurosamente probadas y evaluadas”.

Spiegel ya está pensando en probar su teoría.

“La gravedad estuvo aquí mucho antes que nosotros, y permanecerá mucho después de que nos hayamos ido”, dijo Spiegel. “Es lógico que dominar la gravedad fuera esencial para que la vida evolucionara en la Tierra, y sobrevivimos y prosperamos al levantarnos y permanecer de pie tanto tiempo como podamos, y tan bien como podamos”.

Lee más en el Blog de Cedars-Sinai: Causas y Tratamientos del Síndrome del Intestino Irritable

La investigación puso a prueba la eficacia de la dieta elemental y exploró si la mejora de su sabor poco atractivo—una barrera importante—podría ayudar a los pacientes a adherirse al estricto protocolo de la dieta. Las conclusiones de los investigadores se publicaron en la revista Clinical Gastroenterology and Hepatology. 

La dieta elemental es una formulación líquida especial baja en grasas que está diseñada para ser digerida fácilmente y contiene todos los nutrientes esenciales necesarios para una dieta saludable. Algunos estudios previos han demostrado que la dieta puede mejorar los síntomas asociados a problemas digestivos como el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado (SIBO por sus siglas en inglés), el crecimiento excesivo de metanógenos intestinales (IMO por sus siglas en inglés), la enfermedad de Crohn, la esofagitis eosinofílica y otras dolencias intestinales. La dieta probablemente funciona reduciendo la inflamación, equilibrando el microbioma intestinal, sanando el revestimiento intestinal y proporcionando una nutrición completa sin aditivos ni alérgenos que suelen irritar el intestino. Históricamente, la dieta elemental ha tenido un bajo índice de adherencia debido al estricto protocolo y al sabor desagradable. 

La SIBO y la OMI suelen producirse cuando las bacterias nocivas o los microbios productores de metano crecen sin control en el intestino. Aunque a menudo se utilizan antibióticos para tratar estas condiciones, no siempre funcionan. 

“Las dietas elementales están diseñadas para dar un respiro al sistema digestivo proporcionándole nutrientes de fácil absorción”, explica el Dr Ali Rezaie, autor principal del estudio y director médico del Programa de Motilidad GI y director de Bioinformática del Programa de Ciencia y Tecnología Médicamente Asociadas (MAST) de Cedars-Sinaí. “Esto reduce el estrés en el intestino, ayudándolo a sanar y funcionar mejor”. 

En este estudio, 30 adultos de entre 18 y 85 años diagnosticados de SIBO u OMI siguieron estrictamente durante dos semanas una versión más apetecible de la dieta elemental. A esto siguieron dos semanas durante las cuales los participantes en el estudio reanudaron su dieta normal. Los investigadores analizaron los cambios en el microbioma intestinal, la tolerancia de la dieta, el alivio de los síntomas y los resultados de las pruebas de aliento, así como los efectos secundarios. 

Los resultados fueron alentadores. La mayoría de los participantes dijeron tolerar bien la dieta, sin efectos secundarios graves. Un hallazgo clave fue la reducción de microbios desfavorables relacionados con problemas intestinales. Los niveles de metano también disminuyeron significativamente, y muchos volvieron a la normalidad. 

Además, el 83% de los participantes afirmaron sentirse mejor, con un alivio significativo de síntomas comunes como la hinchazón y el malestar. Estos resultados sugerían que una versión más sabrosa de la dieta elemental ayudaba a restablecer el equilibrio intestinal y aliviaba los síntomas de la SIBO y la OMI. 

“Los resultados positivos del estudio sugieren que mejorar el sabor de la dieta elemental podría hacerla más accesible y práctica para los pacientes, mejorando la adherencia y la calidad de vida de aquellos que se enfrentan a desafíos importantes con las terapias tradicionales”, dijo el Dr. Mark Pimentel, autor del estudio y director ejecutivo del Programa MAST en Cedars-Sinai. 

Rezaie y su equipo de investigadores planean realizar estudios más grandes para comprender mejor los efectos a largo plazo de las dietas elementales y seguir abordando las barreras socioeconómicas. 

Otros autores de Cedars-Sinai son: Bianca W. Chang, Juliana de Freitas Germano, Gabriela Leite, Ruchi Mathur, Krystyna Houser, Ava Hosseini, Daniel Brimberry, Mohamad Rashid, Sepideh Mehravar, MJ Villanueva-Millan, Maritza Sanchez, Stacy Weitsman, Cristina M. Fajardo, Ignacio G. Rivera, LiJin Joo, Yin Chan y Gillian M. Barlow. 

Financiación: Este estudio ha sido financiado en parte por una subvención de investigación de Good LFE y la Fundación John y Geraldine Cusenza. Estos patrocinadores no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio ni en la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos. 

Conflicto de intereses: Mark Pimentel, MD, es consultor de Ferring Pharmaceuticals, Inc y Salvo Health, Cylinder Health, Inc ha recibido subvenciones de Bausch Health, y tiene participaciones en Gemelli Biotech, Salvo Health, Cylinder Health y Good LFE. Ali Rezaie, MD, es consultor/ponente de Bausch Health y tiene participaciones en Gemelli Biotech y Good LFE. Cedars-Sinai tiene acuerdos de licencia con Hobbs Medical y Gemelli Biotech. 

Lea más en el Blog de Cedars-Sinai: Movimientos Intestinales Saludables—Por qué Debes poner Atención a tus Heces 

Los resultados del estudio multicéntrico de fase II, ARTEMIS-UC, se publicaron en The New England Journal of Medicine.

La colitis ulcerosa es un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que daña el tubo digestivo y provoca calambres estomacales, diarrea, pérdida de peso y hemorragias rectales. Afecta a unas 900.000 personas en EE.UU., y los tratamientos actuales suelen tener una eficacia mínima.

“Los hallazgos de este estudio están a punto de tener un impacto significativo en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la EII en general”, señaló el autor principal del estudio y pionero en la investigación de la EII, el doctor Stephan Targan, titular de la Cátedra Familiar Feintech de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y director ejecutivo del Instituto de Enfermedad Inflamatoria Intestinal F. Widjaja de Cedars-Sinai. “La terapia en investigación se generó basándose en el concepto de medicina de precisión; se muestra prometedora por ser tanto antiinflamatoria como antifibrótica; representa un potencial punto de inflexión en el desarrollo y descubrimiento de fármacos; y podría cambiar la forma de tratar esta compleja enfermedad en el futuro.”

El estudio evaluó un tratamiento desarrollado por científicos clínicos de Cedars-Sinai denominado tulisokibart (anteriormente PRA023), un anticuerpo monoclonal artificial que actúa como los anticuerpos endógenos. Está diseñado para atacar y bloquear una proteína denominada TL1A, que puede contribuir a la gravedad de la colitis ulcerosa. El anticuerpo reduce la inflamación y ataca la fibrosis, que causa muchas de las complicaciones y la gravedad de la enfermedad.

“A diferencia de otros tratamientos de la EII que pueden exacerbar la inflamación o suprimir las respuestas antiinflamatorias naturales del organismo, nuestros hallazgos sugieren que tulisokibart modula la inflamación y los mecanismos antiinflamatorios del organismo”, afirmó Targan. “Esta doble acción podría conducir a un tratamiento más equilibrado y eficaz de la colitis ulcerosa.”

Cabe destacar que el papel de TL1A como regulador maestro de la inflamación fue descubierto por Targan y sus colaboradores de Cedars-Sinai. En un trabajo pionero que abarca dos décadas, los investigadores descubrieron que, si bien TL1A protege frente a patógenos invasores, en niveles elevados también contribuye a la inflamación y la fibrosis en la EII. 

ARTEMIS-UC fue un estudio de 12 semanas en el que participaron 178 adultos de 14 países. También incluyó una prueba diagnóstica genética para ayudar a predecir la respuesta al tratamiento.

Un estudio de fase III examinará más a fondo la seguridad y probará la eficacia de tulisokibart en pacientes que lo tomen durante más de 12 semanas.

El médico genetista Dermot McGovern, director de Investigación Traslacional del Instituto de Enfermedad Inflamatoria Intestinal F. Widjaja de Cedars-Sinai y uno de los autores del estudio, ha centrado su carrera en la identificación de variantes genéticas asociadas a la colitis ulcerosa y otras enfermedades autoinmunes, explorando objetivos farmacológicos y trabajando para revolucionar el tratamiento mediante un enfoque de medicina de precisión.

Hace casi 20 años, en la Universidad de Oxford, McGovern y sus colegas, en el primer estudio de asociación de genoma completo en EII, identificaron que una variación en el gen de la superfamilia 15 del TNF (TNFSF15) estaba asociada al desarrollo tanto de colitis ulcerosa como de enfermedad de Crohn. La proteína TL1A, estudiada simultáneamente por Targan en el Cedars-Sinai, está codificada por el TNFSF15. McGovern dejó Oxford para colaborar con Targan y el equipo de Cedars-Sinai en el esfuerzo por aportar avances científicos a la EII.

“Los hallazgos del estudio ARTEMIS-UC ejemplifican cómo la combinación de genética y biología puede transformar la atención de la EII”, afirma McGovern, titular de la Cátedra Joshua L. y Lisa Z. Greer de Genética de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal y director de Salud de Precisión de Cedars-Sinai.

McGovern, recientemente galardonado con el prestigioso Premio Sherman por su trabajo pionero en el avance de la comprensión de la arquitectura genética de la EII en diversas poblaciones, afirma que la singularidad de esta diana y la forma en que tulisokibart fue diseñado para interactuar con ese objetivo representan avances significativos en la forma en que los médicos abordan el tratamiento de la EII.

“Hasta ahora, sólo podíamos recetar a un paciente un medicamento que pensábamos que funcionaría bien, pero en el futuro podremos decirle al paciente: 'En realidad, la prueba genética sugiere que es más probable que respondas a este tratamiento'”, afirma McGovern.

Targan y McGovern señalaron también que en ARTEMIS-UC participaron múltiples países y poblaciones diversas, lo que refleja la naturaleza global de la EII. El Instituto de Enfermedad Inflamatoria Intestinal F. Widjaja ha invertido importantes recursos en extender la investigación genética de la EII a diversas poblaciones.

“Ha sido necesario todo un grupo -apoyado por la filosofía científica de Cedars-Sinai- para llegar a este punto”, afirma Targan, galardonado en 2017 con el Premio Sherman. “Hemos dedicado nuestras carreras a conseguir mejores tratamientos para los pacientes con EII, y ahora estamos más cerca que nunca de ayudar a todos los pacientes con colitis ulcerosa a conseguir la remisión de su enfermedad para que puedan volver a disfrutar de la vida.”

Otros autores que han participado en el estudio son Bruce E. Sands, MD; Brian G. Feagan, MD; Laurent Peyrin-Biroulet, MD, PhD; Silvio Danese, MD; David T. Rubin, MD; Olivier Laurent, PhD; Allison Luo, MD; Deanna D. Nguyen, MD; Jiandong Lu, PhD; Mark Yen, MD; Jaroslaw Leszczyszyn, MD, PhD; Radosław Kempiński, MD, PhD; Christopher Ma, MD; y Timothy E. Ritter, MD. 

Esta investigación contó con el apoyo de Prometheus Biosciences, una filial de MERCK.

Conflicto de intereses: Targan y McGovern han sido consultores de MERCK, Prometheus Biosciences (adquirida por MERCK) y Prometheus Labs.

Lea Más en el Blog de Cedars-Sinai: ¿Es SII o EII?

Los resultados del estudio, publicados en Annals of Internal Medicine, podrían ayudar a los investigadores a evaluar cómo han cambiado con el tiempo los patrones de prescripción de los GLP-1RA, sobre todo en lo que respecta a su uso para tratar la diabetes tipo 2 versus la obesidad.

Los GLP-1RA son una nueva clase de medicamentos que se desarrollaron originalmente para tratar a pacientes con diabetes de tipo 2. Sin embargo, dados sus prometedores resultados, en 2021 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó los medicamentos para el control crónico del peso en adultos con obesidad o con sobrepeso con al menos una afección relacionada con el peso, como hipertensión arterial, prediabetes o enfermedades vasculares.

Desde entonces, la demanda de estos fármacos se ha disparado, con un marcado aumento de las prescripciones de GLP-1RA para el control de la pérdida de peso. Sin embargo, el aumento constante de la demanda también ha tenido efectos secundarios que han provocado escasez de fármacos en todo el país y problemas de accesibilidad.

“Esencialmente, después de que el medicamento fue aprobado para la obesidad, el uso de GLP-1RA se disparó tan rápido que perdimos el control y la noción de la rapidez con que la gente estaba adquiriendo estos medicamentos, y las tendencias de uso son inciertas”, señaló el co-primer autor del estudio, el Dr. Ali Rezaie, director médico del Programa de Motilidad GI de Cedars-Sinai y director de bioinformática en el programa de Ciencia y Tecnología Médicamente Asociada (MAST) de Cedars-Sinai. “Aunque los GLP1-RA ofrecen varios beneficios, también se asocian a diversos efectos secundarios comunes y poco frecuentes, lo que hace necesario un seguimiento cuidadoso de sus pautas de prescripción.”

Para obtener información sobre cómo se han prescrito y consumido los GLP-1RA a lo largo de los años, los investigadores del Cedars-Sinai utilizaron una base de datos nacional del mundo real que contenía registros médicos de alrededor de 45 millones de individuos con al menos una visita ambulatoria u hospitalaria en los Estados Unidos desde 2011 hasta 2023.

Durante este periodo, los investigadores encontraron aproximadamente un millón de nuevos usuarios de GLP-1RA y los clasificaron en función de si tenían diabetes, obesidad u otras afecciones relacionadas cuando se les recetó el medicamento.

Los investigadores observaron que entre 2011 y 2023, los usuarios de semaglutida (un GLP-1RA) eran desproporcionadamente mujeres, blancas no hispanas y con un índice de masa corporal de 30 o superior. Durante el mismo periodo, los datos también revelaron que la proporción de nuevos usuarios con diabetes tipo 2 disminuyó. “Por el contrario, las nuevas prescripciones de GLP-1RA entre las personas con obesidad o afecciones comórbidas relevantes sin diabetes de tipo 2 se duplicaron, con un notable repunte en el uso del medicamento especialmente desde 2020”, comentó Rezaie. 

Desde el punto de vista de los científicos, este cambio notable y la tendencia al alza de las prescripciones de GLP-1RA para las personas con obesidad son vitales.

“Estos datos sugieren que un mayor número de profesionales médicos está percibiendo los beneficios de estos medicamentos para el tratamiento de la obesidad, lo que supone un cambio significativo para la salud pública”, afirma el doctor Yee Hui Yeo, coautor del estudio y miembro clínico de la División Karsh de Gastroenterología y Hepatología de Cedars-Sinai. “Sin embargo, también plantea preocupaciones sobre la posible escasez de medicamentos y la necesidad de garantizar que los pacientes con diabetes todavía tengan acceso a estos tratamientos.”

Los investigadores creen que los hallazgos del estudio pueden desempeñar un papel crucial en el desarrollo de estrategias para hacer frente a la creciente popularidad y demanda de GLP-1RAs.

“Confiamos en que nuestros hallazgos sirvan de base a las políticas sanitarias y promuevan un acceso equitativo a estos tratamientos esenciales”, afirmó Yeo.

Otros autores del Cedars-Sinai que han participado en el estudio son Srinivas Gaddam, MD, MPH; Ghada Mohamed, MD; Rabindra Watson, MD. Otros autores son Kevin Sheng-Kai Ma, DDS; Tina Yi-Jin Hsieh, MD; Xiaoqin Hu, MD; Gin Yi Lee, MD; Pin-Chia Huang, MSc.

Más información en el blog del Cedars-Sinai: Medicamentos Para Perder Peso –Lo  que Debe Saber

El microbioma intestinal incluye las bacterias, hongos y virus que habitan en el tracto gastrointestinal humano. Anteriormente se habían observado desequilibrios en estas poblaciones microbianas en las muestras de heces de pacientes con enfermedades relacionadas con la obesidad. Según los investigadores, éste es el primer estudio que examina a fondo el microbioma del intestino delgado en personas con peso normal, sobrepeso y obesidad.

“Mediante técnicas especializadas, hicimos una inmersión más profunda en el universo microbiano y descubrimos que el intestino delgado presentaba alteraciones significativas y específicas en los participantes con sobrepeso u obesidad, en comparación con los de peso normal. Algunos de estos cambios eran progresivos, y pasaban del peso normal al sobrepeso y a la obesidad”, explica la endocrinóloga la Dra. Ruchi Mathur, profesora de Medicina en Cedars-Sinai y autora del estudio.

El trabajo se publica en la revista American Journal of Gastroenterology.

“Muchas funciones relacionadas con el metabolismo de los alimentos y la absorción de nutrientes convergen en el intestino delgado, al igual que muchas funciones endocrinas e inmunitarias que pueden influir en el aumento de peso. Creemos que los cambios en los equilibrios de las poblaciones microbianas del intestino delgado pueden tener una mayor repercusión en el aumento de peso y el desarrollo de la obesidad de lo que se creía hasta ahora”, afirma Mathur, también directora del Centro de Educación Docente Ambulatoria sobre Diabetes.

Mediante muestras obtenidas de esofagogastroduodenoscopias, muestras de sangre y cuestionarios de pacientes, los investigadores examinaron los microbiomas del intestino delgado de 214 pacientes estratificados por índice de masa corporal. Los participantes en el estudio se clasificaron según las directrices de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC por sus siglas en inglés) de un peso normal con un IMC de 18,5-24,9, los individuos con sobrepeso un IMC de 25-29,9, y para los clasificados con obesidad, con un IMC de 30 o superior.

En los tres grupos se analizaron las poblaciones microbianas del duodeno, la primera parte del intestino delgado donde comienza la absorción de nutrientes. Se utilizó la secuenciación metagenómica Shotgun para obtener una evaluación exhaustiva de todos los organismos presentes.

“Un hallazgo clave fue que una población bacteriana, Lactobacillus, en el duodeno presentaba asociaciones diferentes y muy específicas de cada especie en sujetos clasificados como con sobrepeso u obesidad. Estos cambios en el microbioma relacionados con el aumento de peso pueden ser de particular importancia porque muchas personas consumen regularmente productos que contienen Lactobacillus, incluidos los alimentos lácteos, los probióticos y cierta cocina vegana como el tempeh fermentado”, comentó la Dra. Gabriela Leite, PhD, autora principal del estudio y científica principal del proyecto para el Programa de Ciencia y Tecnología Médicamente Asociada (MAST) de Cedars-Sinaí.

Se calcula que 182 millones de adultos estadounidenses tienen sobrepeso u obesidad, de acuerdo con los CDC. La cifra mundial supera los mil millones. Las causas son multifactoriales y se asocian a graves problemas de salud, como enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y diabetes de tipo 2. La genética, la epigenética, las hormonas intestinales y el microbioma intestinal intervienen en la fisiopatología de la obesidad, en la que también pueden influir factores socioeconómicos y psicosociales.

Los investigadores creen que comprender las influencias y la actividad de los microbios que pueblan nuestro microbioma del intestino delgado puede ofrecer una vía importante para mejorar la salud y la vida de millones de personas.

“Identificar los cambios en las poblaciones, y la actividad, de las especies microbianas del intestino delgado asociados con el sobrepeso o tener obesidad es parte de una iniciativa clave para desarrollar nuevas metas terapéuticas y personalizar la medicina”, dijo el gastroenterólogo y coautor del estudio el Dr. Mark Pimentel, director ejecutivo del Programa MAST de Cedars-Sinai.

“Se requieren más investigaciones para identificar las relaciones causa-efecto entre los cambios observados, pero el objetivo es desarrollar tratamientos e intervenciones que ayuden a las personas a reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la obesidad y mejorar su salud en general”, afirmó Pimentel.

Otros autores del Cedars-Sinai que han participado en el estudio son Gillian M. Barlow, doctora; Mohamad Rashid, médico; Ava Hosseini, MPH; Daniel Cohrs, médico; Gonzalo Parodi; Walter Morales; Stacy Weitsman, MS; y Ali Rezaie, médico.

Esta investigación ha sido financiada en parte por el Monica Lester Charitable Trust y el Elias, Genevieve, and Georgianna Atol Charitable Trust.

Lea más en el Blog de Cedars-Sinai: Investigadores de Cedars-Sinai Exploran la Conexión entre el Microbioma y la Diabetes

El estudio se publica en la revista Gastroenterology.

“Descubrimos que ser mujer, fumar o tener antecedentes de intervenciones quirúrgicas para tratar la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa aumenta el riesgo de que los pacientes desarrollen otras afecciones inflamatorias graves”, afirma la Dra. Talin Haritunians, coautora principal del estudio y profesora asociada de Medicina en Cedars-Sinai.

“Las variaciones genéticas de la EII, así como la localización de la enfermedad en el tracto gastrointestinal, también se asociaron con el desarrollo de manifestaciones debilitantes extraintestinales de la enfermedad que afectan a los ojos, las articulaciones, la piel, el hígado y la columna vertebral”, señaló Haritunians.

En el estudio multicéntrico participaron más de 12.000 sujetos: el mayor estudio de manifestaciones extraintestinales de la EII realizado hasta la fecha, según los investigadores. Los científicos analizaron a pacientes que padecían al menos una de las siete afecciones diferentes que se producen fuera del intestino, entre ellas psoriasis, inflamación ocular y espondilitis anquilosante, una enfermedad que puede degenerar la columna vertebral o las caderas.

Los investigadores también identificaron factores genéticos, clínicos e inmunológicos asociados a la colangitis esclerosante primaria -una enfermedad que daña el hígado- y a la artritis periférica dolorosa que afecta a las articulaciones pequeñas y grandes del cuerpo.

“Estas manifestaciones inflamatorias fuera del intestino afectan a cerca del 40% de nuestros pacientes con EII. Estos trastornos pueden tener un efecto muy importante en la calidad de vida y, en algunos casos, son potencialmente mortales. Nuestros hallazgos nos ayudarán a identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar estas afecciones”, afirma el Dr. Dermot McGovern, PhD, autor del estudio y director de Investigación Traslacional de Cedars-Sinai en el Instituto F. Widjaja Inflammatory Bowel.

McGovern espera que los hallazgos también sirvan de guía para desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos para los demás trastornos y que también puedan abordar la inflamación intestinal subyacente.

“Nuestros hallazgos clínicos en este estudio arrojan luz sobre los factores de riesgo de morbilidad asociados a la EII. Nuestros hallazgos genéticos resaltan vías que son objetivos de medicamentos o terapias existentes en desarrollo. Estos descubrimientos son fundamentales para desarrollar enfoques más personalizados para el tratamiento de la EII y sus diversas manifestaciones”, comenta McGovern, titular de la Cátedra Joshua L. y Lisa Z. Greer de Genética de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal y director de Salud de Precisión de Cedars-Sinai.

Otros autores de Cedars-Sinai que han participado en el estudio son Michelle Khrom, Shishir Dube, Gregory J. Botwin, Shaohong Yang, Emebet Mengesha, Dalin Li, Takeo Naito, Nirupama N. Bonthala, Christina Ha, Gil Melmed, Shervin Rabizadeh, Gaurav Syal, Stephan R. Targan Eric Vasiliauskas y David Ziring. Otros autores: Millie Long, Lori Robbins, Steven R. Brant, Judy Cho, Richard H. Duerr, John Rioux, Phil Schumm, Mark Silverberg, Ashwin N. Ananthakrishnan, William A. Faubion, Bana Jabri, Sergio A. Lira, Rodney D. Newberry, Robert S. Sandler, Ramnik J. Xavier, Subra Kugathasan, David Hercules y R. Balfour Sartor.

Esta investigación ha sido financiada en parte por el Instituto de Investigación en Inmunobiología e Inflamación Intestinal de la Fundación F. Widjaja. El Biobanco de EII MIRIAD del Cedars-Sinai cuenta con el apoyo del Instituto de Investigación en Inflamación Intestinal e Inmunobiología de la Fundación F. Widjaja, las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIH/NIDDK) (P01 DK046763 y U01 DK062413), y The Leona M and Harry B Helmsley Charitable Trust (DPBM y SHARE Consortium).

Conflicto de intereses: Dermot McGovern es consultor de MERCK, Prometheus Biosciences (adquirida por MERCK), Takeda y Prometheus Labs.

La EII es un trastorno autoinmune que causa principalmente colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. El sistema inmunológico ataca el tejido sano en el tracto gastrointestinal y puede provocar diarrea severa, desnutrición, coágulos de sangre peligrosos, pancreatitis y cicatrices extensas y dolorosas.

"Casi todos los tratamientos para la EII tienen como objetivo la inflamación que se produce en esta enfermedad", comentó la Dra. Kathrin Michelsen, PhD, profesora asistente de investigación de Medicina y Ciencias Biomédicas en el Instituto de Enfermedad Inflamatoria Intestinal de la Fundación F. Widjaja en el Departamento de Medicina de Cedars-Sinai, y autora principal del estudio. "Queremos aprender a reparar lo que llamamos 'intestino permeable', el revestimiento intestinal dañado que también ocurre en personas con EII".

Los científicos plantean la hipótesis de que las personas con intestino permeable son vulnerables a la entrada de sustancias nocivas, como algunos tipos de bacterias, en el torrente sanguíneo.

Este estudio de Michelsen y sus colegas da seguimiento a estudios previos que investigaron la función de un gen llamado miembro 15 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, o TNFSF15 (por sus siglas en inglés tumor necrosis factor superfamily member 15). Este es uno de los primeros genes que se asocian con la EII.

TNFSF15 produce una proteína llamada TL1A que está involucrada en la inflamación intestinal. Los investigadores buscaron cómo las interacciones entre esta proteína y el revestimiento intestinal podrían causar síntomas de EII. Se centraron en el receptor TL1A, una proteína llamada receptor de muerte 3 o DR3. Los receptores son proteínas que se unen a las moléculas y ayudan en la comunicación entre las células. DR3 se une a la superficie de TL1A, por ejemplo.

Para realizar el estudio, los investigadores observaron ratones de laboratorio que portaban el gen TNFSF15 y ratones que no lo portaban. Examinaron células extraídas de los intestinos de los ratones y las cultivaron en una placa de Petri para ver si las células expresaban el gen. También estudiaron si la colección de células que recubren los intestinos, conocida como barrera epitelial, estaba dañada y cómo las células podían sanar y crecer nuevamente.

Las células de la barrera epitelial están conectadas por proteínas que mantienen ajustado el revestimiento de los intestinos. Esto evita que las bacterias entren en la lámina propria, los tejidos conectivos que también recubren los intestinos y que forman parte del sistema inmunológico. Las personas con EII generalmente tienen inflamación en la lámina propria, que se supone que sirve como una barrera física protectora en el cuerpo.

Los investigadores descubrieron que los ratones que no producían DR3 tenían células epiteliales menos ajustadas. Sus intestinos eran lo suficientemente permeables para permitir la entrada de bacterias que causaban inflamación en la lámina propria.

Los investigadores también descubrieron que, aunque los ratones de laboratorio que tenían inflamación en los intestinos mostraban niveles elevados de TL1A, sus células epiteliales no mostraban una mayor expresión de DR3.

“Estos hallazgos sugieren que los enfoques terapéuticos dirigidos a TL1A en lugar de DR3 podrían reducir la inflamación al tiempo que preservan los mecanismos de reparación para los que DR3 es esencial en las células epiteliales”, afirmó el Dr.  Yosuke Shimodaira, PhD, primer autor del estudio y ex investigador de Cedars-Sinai.

DR3, por ejemplo, contribuye a la regeneración de la barrera epitelial, que es necesaria para curar el daño celular en los intestinos causado por la EII.

“Actualmente hay ensayos clínicos que están estudiando medicamentos que se dirigen a TL1A”, dijo Michelsen. "Es realmente importante dilucidar todos los mecanismos potenciales que podrían afectar la eficacia y la eficiencia terapéutica potencial en esos ensayos clínicos".

Los investigadores continúan estudiando los efectos de otros genes asociados con la EII.

Financiamiento: El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (número de premio DK056328) y la Fundación F. Widjaja

La variante genera cambios en el ADN que conducen a una pérdida de la función de la proteína, lo que a su vez altera la forma en que el cuerpo reconoce y maneja las bacterias, lo que las hace menos efectivas para combatir las infecciones.

El hallazgo se publica en la revista GUT revisada por pares.

"La enfermedad de Crohn perianal fistulizante puede ser una condición realmente triste", dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Dermot McGovern, PhD, director de Investigación Traslacional en el Instituto de Enfermedad Inflamatoria Intestinal de Cedars-Sinai F. Widjaja y de la cátedra Cátedra de Genética de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Joshua L. and Lisa Z. Greer. “Nuestras actuales terapias realmente no son muy buenas para tratarla, por lo que este estudio aborda un área muy importante de necesidad médica no cubierta. Al comprender mejor las causas subyacentes, podemos comenzar a desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para los pacientes diagnosticados con esta afección inflamatoria crónica, la mayoría de los cuales actualmente requieren cirugía y, a menudo, múltiples cirugías”.

La enfermedad de Crohn perianal es una complicación de la enfermedad de Crohn, un trastorno inflamatorio crónico que afecta el tracto digestivo. La complicación provoca inflamación y ulceración de la piel alrededor del ano, así como de otras estructuras en el área perianal. La enfermedad de Crohn perianal ocurre en hasta el 40% de las personas con enfermedad de Crohn y tiene respuestas limitadas al tratamiento, lo que resulta en una mala calidad de vida.

“Hemos sido más exitosos en la identificación de variantes genéticas asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedades, pero lo que hicimos aquí se centró específicamente en una manifestación muy complicada y grave de la enfermedad de Crohn. Y ese es un enfoque inusual en la investigación genética”, comentó Talin Haritunians, PhD, profesora asistente de investigación que forma parte del Laboratorio McGovern y principal coautora del estudio.

Para descubrir variantes genéticas con un vínculo directo con esta manifestación grave, los investigadores analizaron datos genéticos de tres cohortes independientes de pacientes con enfermedad de Crohn. Los grupos incluyeron una cohorte de Cedars-Sinai, una cohorte de genética internacional reclutada en más de 20 países y una cohorte reclutada en siete centros médicos de investigación académica en todo Estados Unidos. Los tres grupos sumaron 4.000 pacientes con enfermedad de Crohn perianal y más de 11.000 pacientes con enfermedad de Crohn sin esta complicación.

El equipo de científicos comparó las cohortes para ver si podían detectar loci genéticos, que son áreas del genoma asociadas con el desarrollo de esta manifestación.

El equipo identificó 10 loci genéticos novedosos y 14 loci de enfermedad inflamatoria intestinal conocidos asociados con el desarrollo de complicaciones perianales.

Durante el análisis de caracterización funcional, el equipo se centró en un solo cambio en un gen específico, llamado SNP, que estaba asociado con la enfermedad de Crohn perianal. Esta variante genética afecta una proteína llamada Complement Factor B (CFB), lo que conduce a una pérdida de la función de esta proteína que es importante para combatir las infecciones, por lo que es posible que los pacientes con este cambio genético tengan más probabilidades de tener la afección.

Los investigadores realizaron múltiples análisis para confirmar que realmente hay una pérdida de función en el CFB, lo que puede tener un impacto dramático en el cuerpo.

"En el caso de que el paciente tenga esta mutación que conduce a una proteína no funcional, no obtiene la cascada de señalización normal y el cuerpo no reconoce que las bacterias son dañinas y, por lo tanto, esas bacterias no se eliminan", afirmó la co -autora principal del estudio Kathrin Michelsen, PhD, profesora asistente de investigación de Medicina y Ciencias Biomédicas en Cedars-Sinai. “Entonces, para aquellos pacientes que tienen la enfermedad de Crohn perianal, existen conexiones que se forman desde el recto hasta el área de la piel, esos túneles están llenos de bacterias que no se eliminan”.

Michelsen también señaló que el estudio demuestra un papel importante para la vía alterna del complemento y la CFB en el desarrollo de la enfermedad de Crohn perianal. Los hallazgos también sugieren que dirigirse a la vía alterna del complemento puede ser un enfoque terapéutico novedoso para tratar esta manifestación incapacitante de la enfermedad de Crohn.

Esta variante genética también puede estar asociada a otras enfermedades.

“Estas variantes genéticas a menudo predisponen a más de una afección, y creemos que este descubrimiento también tiene ramificaciones potenciales para otras enfermedades, no solo para la enfermedad de Crohn”, dijo McGovern.

Los investigadores ahora están trabajando para identificar la función de variantes genéticas adicionales asociadas con la enfermedad de Crohn perianal y otras áreas de necesidades médicas no satisfechas en las enfermedades inflamatorias del intestino.

Marzieh Akhlaghpour, PhD, exestudiante de posgrado en Cedars-Sinai, fue la coautora del estudio. Otros autores de Cedars-Sinai incluyen a Shyam K. More, Lisa S. Thomas, Dalton T. Stamps, Shishir Dube, Dalin Li, Shaohong Yang, Carol J. Landers, Emebet Mengesha, Hussein Hamade, Ramachandran Murali, Alka A. Potdar, Andrea J. Wolf, Gregory J. Botwin, Michelle Khrom, Gil Y. Melmed, Eric A. Vasiliauskas, Christina Ha, Gaurav Syal, Nirupama N. Bonthala y Stephan Targan.

Financiamiento: El trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (U01DK062413, P01DK046763), la Fundación F. Widjaja, Leona M. And Harry B. Helmsley Charitable Trust y Fred L. Hartley Family Foundation.