Los hallazgos, publicados en Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, sugieren que un tratamiento que inhiba la interleucina-1-beta podría ayudar a los pacientes, incluido el 20% aproximado de niños que no responden a las terapias actuales.

La enfermedad de Kawasaki fue descrita por primera vez por el pediatra japonés Tomisaku Kawasaki en 1967, pero su causa sigue siendo desconocida. La enfermedad suele afectar a niños menores de 5 años y los pacientes suelen presentar fiebre alta repentina, erupción cutánea, enrojecimiento de ojos, labios y lengua, e hinchazón de manos y pies que dura 10 días o más.

En Japón, los casos de enfermedad de Kawasaki están aumentando tras un descenso significativo en 2020.

"La enfermedad es tratable en la mayoría de los niños si se detecta a tiempo, pero algunos siguen teniendo fiebre y corren el riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares, como aneurismas de las arterias coronarias o arritmias", afirma el Dr. Moshe Arditi, vicepresidente ejecutivo del Departamento de Pediatría de Investigación del Hospital Infantil Cedars-Sinai Guerin, titular de la Cátedra GUESS/Fashion Industries Guild de Salud Infantil Comunitaria y coautor principal del estudio.

El tratamiento estándar de los niños con enfermedad de Kawasaki consiste en administrarles inmunoglobulina intravenosa y aspirina para reducir la inflamación y la fiebre. Pero ensayos clínicos recientes han descubierto que el bloqueo de unas proteínas llamadas citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa o la interleucina-1-beta, mejora los síntomas en los niños.

Los fármacos que bloquean el factor de necrosis tumoral alfa ya se están utilizando en pacientes. Una nueva terapia potencial que se está investigando actualmente, la anakinra, suprime y bloquea la función del receptor de interleucina-1, que se une a las citocinas inflamatorias interleucina-1.

Este estudio pretendía identificar qué citocinas podrían estar implicadas en los procesos biológicos que causan complicaciones cardiovasculares en los niños con enfermedad de Kawasaki.

El Dr. Arditi, director del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas e Inmunológicas del Departamento de Ciencias Biomédicas y profesor de Pediatría, y el Dr. Eugenio Cingolani, director de Cardiogenética e Investigación Preclínica del Instituto del Corazón Smidt del Cedars-Sinai y profesor asociado de Cardiología, unieron sus laboratorios para trabajar en el estudio.

Juntos, los investigadores estudiaron bases de datos de dominio público que mostraban la expresión de genes en niños con enfermedad de Kawasaki. Encontraron una expresión elevada de los genes de las citocinas interleucina-1-beta y factor de necrosis tumoral alfa en pacientes con la enfermedad.

"Buscábamos identificar si una proteína causaba mayor disfunción cardiaca y arritmias en este modelo con ratones de la enfermedad de Kawasaki", dijo Cingolani.

El equipo realizó varios experimentos en ratones de laboratorio con un modelo de enfermedad parecido a la enfermedad de Kawasaki en humanos. Los investigadores inyectaron a los ratones fármacos que bloqueaban la expresión de la interleucina-1-beta o del factor de necrosis tumoral alfa. Descubrieron que los fármacos que bloqueaban la señalización de la interleucina-1-beta, pero no la del factor de necrosis tumoral alfa, prevenían los cambios anormales en la forma en que el corazón bombea la sangre y en el ritmo cardíaco.

"Tenemos que comprobar si estas observaciones en un modelo de enfermedad animal siguen siendo ciertas en los niños con enfermedad de Kawasaki", afirmó Thassio Ricard Ribeiro Mesquita, PhD, científico de investigación en el Instituto del Corazón Smidt, profesor asistente de Cardiología en el Cedars-Sinai y primer autor del estudio. "De ser así, apoyarían aún más el uso de terapias que bloquean la interleucina-1-beta en pacientes con enfermedad de Kawasaki".

Basándose en los estudios experimentales del Laboratorio Arditi sobre el papel de la interleucina-1-beta en la enfermedad de Kawasaki, la anakinra -el fármaco que bloquea el receptor de la interleucina-1- se encuentra ahora en ensayos clínicos de fase III en niños.

Otros investigadores de Cedars-Sinai que han trabajado en el estudio son Shuang Chen, Youngho Lee, Rodrigo Miguel-dos-Santos, Asli Atici, Magali Noval Rivas y Yen-Nien Lin.

El estudio ha sido financiado por los Institutos Nacionales de la Salud, la Asociación Americana del Corazón, el Instituto de Medicina Regenerativa de California y el Consejo de Administración del Cedars-Sinai.

Es un corto camino, pero ha sido todo un recorrido para Sánchez, una “Dreamer” cuyo estatus migratorio está en el limbo pero cuyas aspiraciones no.

Los Dreamers son adultos jóvenes cuyos padres los trajeron a los EE. UU. cuando eran niños. El programa de Acción Diferida para los Llegados en la Infancia (DACA, por sus siglas en inglés) otorga a Sánchez y a otros autorización, como inmigrantes indocumentados, para trabajar legalmente en los EE. UU.

Pero el estatus migratorio no fue el único obstáculo para Sánchez.

“Siempre había querido trabajar en ciencias, pero nunca había conocido a nadie en investigación que se pareciera a mí o me diera una oportunidad”, dijo Sánchez, que era una niña pequeña cuando sus padres emigraron a Estados Unidos desde México.

Es decir, hasta 2015, cuando el Dr. Eugenio Cingolani, asistió a un evento de networking para estudiantes de la Universidad Estatal de California en Los Ángeles.

Cingolani, director de Investigación Preclínica y profesor asociado de Cardiología en el Smidt Heart Institute, conoció a Sánchez allí. Impresionado con su entusiasmo y determinación cuando dio un paso adelante para expresar su interés en una posible pasantía, Cingolani la invitó a visitar su recién establecido laboratorio. Unas semanas más tarde, Sánchez era becaria desde las 7 p.m. hasta la medianoche, después de que terminaran sus clases y entre tres trabajos para pagar la matrícula. Le encantó la pasantía, ya que le brindó la oportunidad de aprender sobre los marcapasos biológicos, un área de investigación en la que sobresale el Smidt Heart Institute.

Pronto, Sánchez tuvo un trabajo de tiempo completo en el laboratorio de Cingolani.

“Liz tiene valor, convicción y perseverancia, todo esto seguirá dando sus frutos a lo largo de su vida”, comentó el Dr. Eduardo Marbán, PhD, director ejecutivo del Smidt Heart Institute. “Está en camino hacia la carrera que siempre quiso y ya ha realizado valiosas contribuciones al trabajo del Smidt Heart Institute”.

De hecho, Sánchez es la primer autora de un estudio reciente publicado en la revista médica revisada por pares Cell Reports Medicine sobre cómo la tecnología de ARN puede crear actividad de marcapasos espontánea en el cuerpo, un proyecto que Marbán y Cingolani han denominado "marcapasos biológico".

Al recordar sus ocho años en Cedars-Sinai, Sánchez sigue agradecida.

"El Dr. Cingolani vio más allá de mi estatus migratorio”, dijo Sánchez. “Él vio mi potencial y mi amor por la investigación médica. Me dio una oportunidad”.

La Perseverancia Retribuye

Sánchez tenía 3 años cuando su familia huyó de la Ciudad de México y aterrizó en el área de Koreatown de Los Ángeles. En ese momento, el crimen era rampante y la violencia de las pandillas era común. Dormían en el suelo de un apartamento de una habitación que compartían con otras cuatro personas. Sánchez recuerda que su padre se iba todos los días a las 3 a. m. al trabajo.

Cuando tenía 8 años, el interés de Sánchez por la ciencia comenzó a florecer, gracias al reumatólogo de su madre.

“Su nombre era Dra. Christine Evelyn, y era mucho más que una médica que trató la artritis reumatoide de mi mamá”, dijo Sánchez. “Ella me trajo el campo de la medicina. Ella me decía: 'Deberías hacer algo en ciencias, eres muy inteligente y curiosa'. Me dio libros, nos dio ropa, grabó el abecedario para ayudarnos a aprender inglés. Ella trató a toda nuestra familia cuando estábamos enfermos, por muy poco dinero. Ella hizo mucho, mucho más de lo necesario, por nosotros”.

La reumatóloga se jubiló cuando Sánchez tenía 12 años, pero instó a la joven a “seguir trabajando duro, sacar buenas notas y no dejar la escuela. Puedes hacer lo que quieras hacer.”

Sánchez cumplió con los deseos de la doctora y espera volver a conectarse y agradecerle.

“No solo me gradué con un título en microbiología de Cal State Los Ángeles, sino que este verano buscaré un doctorado en medicina biomédica y traslacional aquí en Cedars-Sinai”.

Mover Barreras

Sánchez siempre sobresalió en la escuela. Tomó cursos avanzados en la escuela secundaria, realizó actividades extracurriculares y se graduó con honores. Pero cuando se trataba de la universidad, no ser ciudadano estadounidense fue un obstáculo. No podía obtener ayuda financiera y sus padres no podían pagar la matrícula en una universidad de cuatro años.

“Hice todo lo que tenía que hacer para financiar mi educación”, dijo Sánchez, que ahora tiene 34 años. “Tomé prestados libros de compañeros de clase, usé ediciones antiguas de libros renovados y pagué la matrícula como pude. Me llevó casi 10 años graduarme”.

Cuando se firmó DACA en 2012, al instante hubo más oportunidades disponibles.

“DACA representó para personas como yo que el cielo era el límite de lo que podíamos lograr”, dijo Sánchez. “Me permitió trabajar en Cedars-Sinai, que ha cambiado mi vida. Podría haber renunciado a la escuela si no fuera por DACA, y si no hubiera encontrado el laboratorio del Dr. Cingolani”.

Sánchez fue la primera en su familia en ir a la universidad. Sus orgullosos padres, que no asistieron a la escuela después del tercer grado, a menudo le recuerdan que a lo largo de su vida, cuando las puertas se han cerrado, siempre ha logrado abrir una ventana.

Orgullosa de Publicar

Poco después de que Sánchez se uniera al laboratorio de Cingolani, le encargó que investigara cómo usar la tecnología de ARN mensajero (que, años más tarde, se usó para crear las vacunas contra el COVID-19) para crear células que marcarían naturalmente la frecuencia cardíaca. El objetivo es que estos marcapasos biológicos reemplacen algún día a los marcapasos electrónicos tradicionales.

Sus hallazgos finalmente llevaron al estudio publicado, en el que Cingolani y Marbán son los autores correspondientes.

“Liz es una investigadora ejemplar, increíblemente inteligente, dedicada y talentosa”, dijo Cingolani. “También es una mentora extraordinaria que ayuda a quienes la rodean y pueden necesitar ayuda o palabras de aliento. Ella cree en ayudar a los demás porque en el camino fue ayudada por personas que le proporcionaron una base de partida. Liz personifica el futuro de la ciencia y la medicina, y estoy ansioso por ver a dónde la lleva su ya exitosa carrera”.

Marbán dijo: “La historia de Liz nos enseña muchas cosas, una de las cuales es el poder de las pequeñas buenas acciones para tener un gran impacto. Aquí, la buena acción fue la voluntad del Dr. Cingolani de presentar la carrera de medicina a un grupo de estudiantes de Cal State LA. Liz se inspiró y valientemente se acercó a él para una pasantía, y el resto es historia. Se cambió una vida. El mundo es un mejor lugar."

Sánchez continúa buscando nuevas ventanas por abrir y está ansiosa por ver a dónde conducen.

“Me encantaría tener mi propio laboratorio y convertirme en investigadora principal”, dijo. “Quiero brindarles a otros las mismas oportunidades que me brindaron el Dr. Cingolani y el Dr. Marbán, y fomentar el talento entre las personas, especialmente las mujeres, que se dedican al desarrollo de nuevas terapias o que quieren estar en la primera línea de la atención al paciente.

“Quiero que sepan que si realmente entregan su corazón a su pasión y dicen que sí a las oportunidades, la vida los compensará”.

It’s a short walk—yet it has been quite a journey for Sanchez, a so-called “Dreamer” whose immigration status is in limbo but whose aspirations are not.

Dreamers are young adults whose parents brought them to the U.S. as children. The Deferred Action for Childhood Arrivals (DACA) program gives Sanchez and others authorization, as undocumented immigrants, to legally work in the U.S.

But immigration status wasn’t Sanchez’s only hurdle.

“I had always wanted to work in science but had never met anyone in research who looked like me or gave me an opportunity,” said Sanchez, who was a toddler when her parents immigrated to the U.S. from Mexico.

That is, until 2015, when Eugenio Cingolani, MD, attended a California State University of Los Angeles networking event for students.

Cingolani, director of Preclinical Research and associate professor of Cardiology at the Smidt Heart Institute, met Sanchez there. Impressed with her enthusiasm and determination when she stepped up to express interest in a potential internship, Cingolani invited her to visit his newly established lab. A few weeks later, Sanchez was interning from 7 p.m. to midnight, after her classes ended and between the three jobs she was working to pay tuition. She loved the internship, as it afforded her the opportunity to learn about biological pacemakers—a research area in which the Smidt Heart Institute excels.

Soon, Sanchez had a full-time job in Cingolani’s lab.

“Liz has courage, conviction and perseverance, all of which will continue to pay off throughout her life,” said Eduardo Marbán, MD, PhD, executive director of the Smidt Heart Institute. “She is well on her way to the career she always wanted and has already made valuable contributions to the Smidt Heart Institute’s work.”

In fact, Sanchez is the first author of a recent study published in the peer-reviewed medical journal Cell Reports Medicine about how RNA technology can create spontaneous pacemaker activity in the body, a project Marbán and Cingolani have dubbed “biological pacemaker.”  

Thinking back over her eight years at Cedars-Sinai, Sanchez remains grateful.

“Dr. Cingolani saw beyond my immigration status,” Sanchez said. “He saw my potential and my love for medical research. He gave me a chance.”

Perseverance Pays

Sanchez was 3 years old when her family fled Mexico City and landed in the Koreatown area of L.A. At the time, crime was rampant and gang violence was common. They slept on the floor of a one-bedroom apartment they shared with four other people. Sanchez remembers her father leaving at 3 a.m. for work every day.

When she was 8, Sanchez’s interest in science began to blossom, thanks to her mother’s rheumatologist.

“Her name was Dr. Christine Evelyn, and she was much more than a physician who treated my mom’s rheumatoid arthritis,” Sanchez said. “She brought the field of medicine to me. She’d tell me, ‘You should do something in science—you’re very smart and curious.’ She gave me books, she gave us clothes, she recorded the ABCs to help us learn English. She treated our whole family when we were sick, for very little payment. She took many, many extra steps for us.”

The rheumatologist retired when Sanchez was 12, but she urged the young girl to “continue to work hard, get good grades and don’t leave school. You can do anything you want to do.”

Sanchez made good on the physician’s wishes for her and hopes to reconnect and say thank you.

“I not only graduated with a degree in microbiology from Cal State Los Angeles, this summer I’ll be pursuing a PhD in biomedical and translational medicine here at Cedars-Sinai.”

Moving Roadblocks

Sanchez always excelled in school. She took high school advanced placement classes, did extracurricular activities and graduated with honors. But when it came to college, not being an American citizen was a roadblock. She could not get financial aid, and her parents could not afford the tuition at a four-year university.

“I did whatever I needed to do to finance my education,” said Sanchez, now 34. “I borrowed books from classmates, I used old editions of refurbished books, and I paid tuition as I could. It took almost 10 years to graduate.”

When DACA was signed in 2012, more opportunities were instantly available.

“DACA represented to people like me that the sky was the limit on what we could achieve,” Sanchez said. “It allowed me to work at Cedars-Sinai, which has been life changing. I may have given up on school if not for DACA—and if I hadn’t found Dr. Cingolani’s lab.”

Sanchez was the first in her family to go to college. Her proud parents, who did not attend school past third grade, often remind her that throughout her life when doors have closed, she’s always managed to open a window.

Proud to Publish

Soon after Sanchez joined Cingolani’s lab, he tasked her with researching how to use messenger RNA technology (which, years later, was used to create the COVID-19 vaccines) to create cells that would naturally set the heart’s beating rate. The goal is for these biological pacemakers to one day replace traditional electronic pacemakers.

Her findings eventually led to the published study, on which Cingolani and Marbán are corresponding authors.

“Liz is an exemplary researcher—incredibly smart, dedicated, talented,” Cingolani said. “She is also an extraordinary mentor who helps those around her who may need an assist or words of encouragement. She believes in helping others because she was helped along the way by people who provided stepping stones for her. Liz epitomizes the future of science and medicine, and I’m eager to see where her already successful career leads her.”

Said Marbán, “Liz’s story teaches us many things, not least of which is the power of small good deeds to have an outsize impact. Here, the good deed was the willingness of Dr. Cingolani to pitch medicine as a career to a group of Cal State LA students. Liz was inspired and courageously approached him for an internship, and the rest is history. A life was changed. The world is a better place.”

Sanchez continues to look for new windows she can open and is eager to see where they lead.

“I’d love to have my own lab and become a principal investigator,” she said. “I want to give others the same opportunities that Dr. Cingolani and Dr. Marbán gave me, and to foster talent among people—especially women—who are devoted to developing new therapies or who want to be on the front lines of patient care.

“I want them to know that if they genuinely give their heart to their passion, and say yes to the opportunities, life will compensate them.”

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